2026年9月，山东科技大学化工学院讲师张学楷作为通讯作者在《Journal of the American Chemical Society》（JACS）上发表了题为“Copper-catalyzed late-stage C(sp³)-H amination of N-terminal glycine peptides with secondary alkylamines”的文章。化工学院学术教授肖静冉、香港科技大学博士后王欣谋和化工学院副教授马林政为共同第一作者。

据悉，JACS是美国化学会(ACS)旗下全球公认的顶级旗舰期刊，是国际化学领域最具权威性和引领性的学术期刊之一，长期位列中科院化学大类1区，具有极高的学术声誉和影响力。（供稿：化工学院）

成果简介：肽类药物是当前最具活力的治疗类别之一，在肽中引入哌啶、吗啉等优势环状胺骨架可改善药效和药代动力学性质。然而，直接以烷基胺为胺源进行肽的后期C(sp³)–H胺化长期面临挑战：脂肪胺易与金属中心强配位导致催化剂失活，且自身易被氧化。此前相关反应多局限于简单底物的苄位或烯丙位C–H键。针对上述难题，研究团队开发了铜催化、吡啶甲酰胺（PA）导向的C(sp³)–H胺化方法，实现了在N-端甘氨酸肽的α-位直接、位点选择性地引入二级烷基胺。该反应条件温和、操作简单，对多种铜催化剂、氧化剂和溶剂均表现出良好耐受性，甚至可在水相中进行；底物范围覆盖二肽至七肽（>50个肽示例），对硫醚、羟基、吲哚及多种保护基侧链兼容。该方法还可直接利用药物分子中的环状胺结构构建无连接子肽-药物偶联物（PDCs），并与固相肽合成（SPPS）无缝衔接，实现一锅多步构建多功能肽。机理研究结合自由基捕获、EPR、CV、XANES和DFT计算，揭示了Cu(I)/Cu(II)/Cu(III)催化循环及N-中心自由基、N-酰亚胺中间体路径；二级烷基胺同时充当自由基前体、亲核试剂和碱。药代动力学评价表明，胺化类似物溶解性和logD可调，血清稳定性良好（半衰期>10小时）；克唑替尼衍生的PDC对NB1细胞表现出强效抑制（IC50 = 0.29μM），色瑞替尼类似物对U-87 MG细胞有中等活性（IC50 = 35.6μM）。